Enrico Fermi 29 Eylül 1901 yılında İtalya’nın Roma şehrinde, Alberto ve Ida de Gattis Fermi’nin üçüncü çocukları olarak dünyaya geldi. Öğretmenlik eğitimi alan Ida çok zeki bir kadındı ve çocuklarının eğitiminde önemli bir etken oldu.
Enrico Fermi’nin fiziğe olan ilgisinin bir aile trajedisinden kaynaklandığı söylenir. Enrico henüz 14 yaşındayken ağabeyi Giulio basit bir ameliyattan sonra öldü. Bu durum Enrico’yu çok etkiledi. Anne ve babası Enrico’nun daha az üzülmesi için, eğitim ile ilgilenmesine yardım etti. Kendi döneminden 50 yıl önce yazılmış bir kaç fizik kitabini okumaya başladıktan sonra, adeta büyülendi. Arkadaşları ile birlikte eğlenmek için gençlik yılları boyunca fizik deneyleri yaptılar . Bu deneylerden birinde, Roma’nın içme suyunun yoğunluğunu ölçtüler.
1918 yılında Pisa bulunan prestijli Scoula Normale Superiore Üniversitesi’ nde eğitim almak için bir burs kazandı. Fermi’nin okula girişte yazdığı makale o kadar etkiliydi ki, kısa zamanda doktora programına yükselmesine enden oldu ve doktorayı 1922 yılında büyük başarı ile bitirdi. 1923 yılında, Rockefeller bursunu kazanarak ünlü fizikçi Max Born ile Almanya Gotttigen’de bir kaç ay zaman geçirme fırsatı buldu.
Enrico Fermi kısa zaman sonra özel hayatı ve fizik kariyerinde çok başarılı oldu. Roma’da bulunan saygın bir Yahudi ailenin kızı Laura Capon ile evlendi. Fermi’nin Giulio adında bir oğlu ve Nella isminde bir kızı oldu. Fermi ayrıca Roma Üniversitesi’ne profesör olarak seçildi.
Fermi 1934 yılında atom ile ilgili en önemli çalışmasına imza attı ve nükleer dönüşümün hemen hemen her elementte gerçekleşebileceğini buldu. Parçaladığı elementlerden birisi uranyumdu. Bu çalışma , nükleer fisyonun buluşuna ve Periyodik Tablo’nun dışında da element üretilmesine yol açan, nötronların yavaşlatılması keşfine yardımcı oldu.
Fermi nötronlar tarafından yapay olarak üretilen radyoaktivite ve yavaş nötronlar tarafından oluşturulan nükleer reaksiyonlar çalışmaları nedeniyle Nobel Fizik Ödülü’nü kazandı. Fermi ailesi Nobel Ödülü’nü aldıktan sonra , Mussolini diktatörlüğünden kurtulmak için Amerika’ya kaçtı.
1939 yılında Amerika’ya yerleşen Fermi, New York’ta bulunan Colombia Üniversitesi’nde profesör olarak çalışmaya başladı. Fermi burada , uranyum fisyonunda ortaya çıkan nötronların, diğer uranyum çekirdeklerini parçalayabileceğini ve bunun sonucunda bir zincir reaksiyonu oluşturarak inanılmaz derecede büyük bir enerji ortaya çıkarabileceğini buldu. Yaptığı deneyler, 2 Aralık 1942 yılında Chicago’da bir stadyumun altında ilk kontrol edilebilir nükleer zincir reaksiyonunu gerçekleştirmesine yârdim etti.
İkinci Dünya Savaşı boyunca Manhattan Projesi’nde bulunan en üst düzey isimlerden birisi oldu. 1944 yılında, Fermi ve karısı Amerikan vatandaşlığını aldı.
Savaştan sonra , Fermi çalışmalarına Chicago Üniversitesi’nde bulunan Nükleer Araştırmalar Enstitüsü’nde devam etti. Burada daha çok yüksek enerji fiziği üzerine çalışmalar yaptı ve kozmik ışınların araştırılmasına öncülük etti.
Fermi 1954 yılında karın kanserine yakalandı ve 28 Kasım 1954 yılında Chicago’da öldü.